ИСТОРИЯ МЕДИЦИНЫ

Риск человека на протяжении жизни заболеть раком того или иного органа различается во много раз. Так, вероятность рака легких составляет ~7%, а рака хряща гортани — ~0,00072%. Некоторые из этих различий связаны с хорошо известными факторами риска: курением, употреблением алкоголя, ультрафиолетовым излучением, хроническими инфекциями, вызванными вирусами папилломы или гепатита С, и др. Но эти факторы риска не объясняют, почему, например, в различных участках пищеварительного тракта вероятность возникновения рака может отличаться в 24 раза (4,82% в толстом кишечнике и 0,20% в тонком). Или почему частота рака тонкого кишечника, подвергающегося воздействию многих факторов риска, в 3 раза меньше, чем некоторых опухолей мозга, огражденного гемато-энцефалическим барьером?

Другой хорошо известный провокатор рака — это врожденные генетические аномалии. Наследственный компонент свойственен 5–10% раков. И опять-таки, наследственная мутация гена АРС (аденоматозного полипоза кишечника, см. Adenomatous polyposis coli) предрасполагает к раку как толстого, так и тонкого кишечника. Но рак толстого кишечника у носителей этой мутации встречается гораздо чаще, чем рак тонкого кишечника.

Поскольку ни факторы риска окружающей среды, ни наследственные факторы не объясняют различий в вероятности возникновения рака различных органов и тканей, Кристиан Томазетти (Cristian Tomasetti) и Берт Фогельштейн (Bert Vogelstein) из Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса исследовали влияние третьего возможного фактора — стохастического (случайного) возникновения мутаций при репликации геномной ДНК клеток. Достоверно установлено, что основной причиной рака являются приобретенные клетками генетические аномалии, на чем и основана общепризнанная теория канцерогенеза как следствия мутаций соматических клеток. Вероятность возникновения мутаций при каждой репликации для всех клеток млекопитающих практически одинакова. Поэтому концепция, принятая авторами, предусматривает строгую количественную корреляцию между числом делений клеток определенного класса на протяжении средней жизни человека и риском возникновения у него рака. Таким классом клеток являются стволовые клетки любой самообновляющейся ткани, за счет которых происходит ее самообновление.

Стволовые клетки составляют очень небольшую часть ткани. В результате деления стволовой клетки одна из клеток-потомков сохраняется как самообновление стволового клона, другая делится, подвергается дифференцировке и в конечном итоге из нее образуются зрелые клетки данной ткани (рис. 1). Авторы провели достаточно глубокий статистический анализ, сопоставив имеющиеся данные по количественной оценке числа делений стволовых клеток на протяжении жизни в 31 типе ткани с частотой возникновения раковых опухолей соответствующих тканей (рис. 2). С удивлением, как отмечают сами авторы, они обнаружили, что эти два совершенно различных параметра коррелируют с очень высокой степенью достоверности: коэффициент ранговой корреляции Спирмена равен 0,81, а линейный коэффициент корреляции Пирсона равен 0,804 при доверительном интервале 95% (это означает, что 65% — от 39% до 81% — вариаций риска возникновения рака в разных тканях может быть объяснено числом делений стволовых клеток в этих тканях). Ни один из известных факторов риска таким свойством не обладал. Таким образом, стохастический эффект репликации ДНК стволовых клеток представляется основным вкладом в формирование многих типов раковых опухолей человека.

Рис. 2. Соотношение между числом делений стволовых клеток в данной ткани на протяжении средней человеческой жизни и риском возникновения рака этой ткани. По оси абсцисс — общее число делений стволовых клеток. По оси ординат — риск возникновения рака. FAP — семейный аденоматозный полипоз, HCV — вирус гепатита С, HPV — вирус папилломы человека, CLL — хроническая лимфоцитарная лейкемия, AML — острая миелоидная лейкемия. Рисунок из обсуждаемой статьи в Science

Далее авторы провели оценку доли вклада в генез различных раков факторов окружающей среды и врожденных мутаций по сравнению с эффектом репликации ДНК. В соответствии с полученными результатами типы раков разделили на две группы — с количественно выраженным существенным влиянием на онкогенез первой группы факторов (D-опухоли) и с ограниченным или минимальным их влиянием (R-опухоли, рис. 3).

Таким образом, к двум известным факторам риска онкогенеза (компонентам внешней среды и врожденным мутациям) нужно добавить третий — ошибки репликации генома нормальных стволовых клеток. Последний может быть главным и при существенном влиянии первых двух. Так, при семейном аденоматозном полипозе кишечника вероятность развития рака толстой кишки в ~30 раз выше, чем рака двенадцатиперстной кишки. Возможно, это связано с тем, что клетки последней испытывают примерно в 150 раз меньше делений. Показательно, что у модельных мышей закономерность образования раковых опухолей обратная. При этом у них количество делений стволовых клеток толстого кишечника меньше, чем тонкого.

Результаты работы Томазетти и Фогельштейна могут иметь не только очевидное теоретическое, но и практическое значение. Возможно, придется скорректировать общую стратегию предотвращения и диагностики рака. Для D-раков большое значение должны иметь, во-первых, профилактика (исключение влияния негативных внешних факторов) и, во-вторых, ранняя диагностика. Для R-раков попытки профилактики будут, скорее всего, неэффективными, и следует сосредоточить усилия на ранней диагностике. А многим заболевшим раком, которые вели праведный и здоровый образ жизни, утешением, хотя и слабым, может служить факт, что их вины в заболевании нет и им просто не повезло.

Естественно, что эта неординарная публикация вызвала много откликов как ученых, так и общественности. Отклики ученых, как правило, положительны (см. статьи J. Couzin-Frankel The bad luck of cancer и Backlash greets “bad luck” cancer study and coverageв Science). Но, например, непонятно, почему авторы не рассматривают такие часто встречающиеся формы рака, как рак молочной железы или рак простаты. Возможно, для этих форм нет достаточного объема данных по стволовым клеткам. А многие журналисты, как часто бывает, не разобравшись, искажают суть дела. Так, факторы внешней среды и наследственность практически не влияют на 2/3 форм, а не случаев рака.

Видимо, столь широким резонансом вызвана и резкая реакция Всемирной организации здравоохранения, озабоченной тем, что эта статья может быть неправильно истолкована и отвлечет внимание от поиска причин того или иного рака и способов его предотвращения (см. Most types of cancer not due to “bad luck”, в русском заголовке даже доходящая до абсурда: В ВОЗ отвергли утверждения о том, что основная причина возникновения рака — генетические мутации). Однако Международное агентство по изучению рака не может отрицать генетические мутации как достоверно установленную причину рака. А Берт Фогельштейн, хорошо известный благодаря своим пионерским исследованиям по молекулярной биологии рака, вряд ли стал бы публиковать сырые результаты.