ИСТОРИЯ МЕДИЦИНЫ

У людей, родившихся в разные эпохи, одни и те же гены по-разному проявляются в фенотипе

Люди с разными аллельными вариантами гена FTO различаются по таким показателям, как количество потребляемых калорий, масса тела, риск развития ожирения и диабета 2-го типа. У людей с генотипами АА и АТ все эти показатели выше, чем у обладателей генотипа ТТ. Многолетние наблюдения за большой выборкой взрослых американцев, родившихся в разные годы, показали, что влияние аллелей гена FTO на массу тела менялось в течение XX века. Обладатели «аллеля риска» А, родившиеся до Второй мировой войны, с возрастом набирают вес медленнее, чем люди с таким же генотипом, родившиеся после войны. При этом динамика массы тела у обладателей «безопасного» генотипа ТТ одинакова у представителей разных поколений. Таким образом, пагубный эффект неблагоприятного аллеля А после войны стал проявляться сильнее. Исследование еще раз подтвердило, что влияние генов на фенотип опосредуется средой и может слабеть или усиливаться в зависимости от жизненных условий. Из этого следует, что связи между генами и фенотипическими признаками, существующие сегодня, могут в дальнейшем исчезнуть, и наоборот, ассоциации, которые не удается обнаружить в наши дни, возможно, существовали в прошлом или появятся в будущем.

Каждый фенотипический признак определяется комбинацией генетических и средовых факторов, а также случайными флуктуациями. При этом генетические и средовые эффекты не просто суммируются, а сложным образом влияют друг на друга. Например, одно и то же внешнее воздействие может по-разному отразиться на фенотипе особей с разными генотипами, а одна и та же мутация может по-разному проявиться в фенотипе в зависимости от условий среды.

Эти соображения кажутся самоочевидными. Однако прямых данных, иллюстрирующих влияние среды на фенотипические проявления генов у людей, на сегодняшний день получено не так уж много. Например, есть данные, указывающие на то, что аллель 7R гена DRD4 (так называемый «ген авантюризма») повышает склонность к либеральным политическим взглядам, но только в том случае, если у человека в юности было много друзей (см.: Политические взгляды зависят не только от генов, но и от количества друзей, «Элементы», 08.11.2010). Другие примеры: один из аллелей гена окситоцинового рецептора OXTR повышает частоту «жалоб на жизнь» в одной культурной среде, но не дает такого эффекта в другой (H. S. Kim et al., 2010. Culture, distress, and oxytocin receptor polymorphism (OXTR) interact to influence emotional support seeking); один из аллелей гена MAOA повышает вероятность агрессивного и асоциального поведения, но только в том случае, если у человека было тяжелое детство.

Исследование американских биологов, медиков и социологов, результаты которого опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, по-видимому, впервые наглядно показало, что влияние одних и тех же аллелей на фенотип может меняться в зависимости от исторической эпохи. Сам по себе этот вывод может показаться тривиальным: очевидно, что условия, в которых живут люди, меняются со временем (например, благодаря научно-техническому прогрессу). А если мы уже знаем, что влияние генов на фенотип зависит от среды, то следует ожидать, что в ходе исторического развития это влияние будет меняться. Но общие соображения это одно, а эмпирические доказательства — совсем другое.

Авторы проанализировали уникальный массив данных, полученный в ходе наблюдений за большой выборкой взрослых американцев, родители которых все были родом из города Фрамингем в штате Массачусетс (Offspring Cohort of the Framingham Heart Study). Данные собирались с 1971 по 2008 год. В выборку вошли представители разных возрастных когорт, то есть люди, родившиеся в разные годы — начиная с 1910-х и кончая 1960-ми. Всех участников в течение трех десятилетий периодически осматривали, фиксируя различные показатели (в том числе индекс массы тела, ИМТ); кроме того, у них были взяты пробы ДНК.

Исследователи сосредоточились на гене FTO, о котором точно известно, что его аллельные варианты влияют на вероятность ожирения. В первом интроне этого гена есть полиморфный участок Rs9939609 с двумя аллельными вариантами: А и Т. У европейцев частота встречаемости этих аллелей примерно одинакова, у жителей Восточной Азии аллель А встречается намного реже. Показано, что взрослые гомозиготы АА и гетерозиготы АТ ежедневно съедают в среднем на 125–280 килокалорий больше, чем обладатели «безопасного» генотипа ТТ, хотя энергетические расходы у них одинаковые. Неудивительно, что носители «аллеля риска» А примерно в полтора раза чаще страдают от избыточного веса.

Всегда ли влияние аллеля А на вероятность избыточного веса было таким же, как сейчас? Для ответа на этот вопрос авторы применили подход, который широко используется эпидемиологами и социологами и называется «Age-Period-Cohort Analysis». В основе подхода лежит предположение, что заболеваемость какой-либо болезнью в изучаемой выборке в каждый момент времени зависит от трех параметров: от возраста людей (Age), от условий среды, существующих в настоящий момент (Period), а также от тех условий, в которых человек вырос и жил до настоящего времени, что, в свою очередь, определяется датой рождения, то есть возрастной когортой, к которой человек принадлежит (Cohort).

Зависимость индекса массы тела (BMI, Body mass index) от возраста (Age) у обладателей «рискованных» генотипов АА и АТ (вверху и посередине) и «безопасного» генотипа ТТ (внизу).Пунктир — люди, родившиеся до 1942 года,сплошные линии — люди, родившиеся в 1942 году или позже. Закрашенные области соответствуют 95-процентным доверительным интервалам. Изображение из обсуждаемой статьи в PNAS

Действительно, логично предположить, что люди одного и того же возраста, подвергающиеся одинаковым внешним воздействиям, будут всё же иметь разный уровень заболеваемости, если их прежняя жизнь проходила в разных условиях. Разумеется, речь идет о ситуации, когда о конкретных условиях жизни отдельных людей мало что известно, так что судить об этом можно только по эпохе, в которую они жили. Главная проблема этого подхода состоит в том, что крайне трудно отделить друг от друга влияние упомянутых трех факторов, поскольку они напрямую связаны друг с другом (Period − Age = Cohort). Для того, чтобы обойти это препятствие, разработаны сложные модели и статистические методы.

Применив эти методы (они подробно описаны в дополнительных материалах к обсуждаемой статье) к анализируемому массиву данных, авторы показали, что характер влияния аллелей FTO на индекс массы тела изменился в 1940-е годы (примерно между 1942 и 1945 годами). Как выяснилось, у людей, родившихся до 1942 года, зависимость ИМТ от аллелей FTO достоверно отличается от той, что характерна для людей, родившихся позже. Это различие заметно на графиках изменения ИМТ c возрастом (рис. 2).

Как показывают графики, общей закономерностью для всех генотипов и когорт (и для людей в целом) является рост среднего ИМТ в течение жизни. Попросту говоря, люди постепенно толстеют на протяжении рассматриваемого возрастного интервала (от 35–40 до 55–60 лет). Но темп этого потолстения может быть разным. Счастливые обладатели «безопасного» генотипа ТТ набирают вес медленнее остальных. К 55–60 годам среднее значение ИМТ у них находится в пределах 27,0–27,5. При этом между людьми, родившимися до и после 1942 года, достоверных различий не наблюдается.

Иначе обстоит дело у гетерозигот АТ. Гетерозиготы, родившиеся до 1942 года, набирают вес в том же темпе, что и носители генотипа ТТ, то есть медленно. Гетерозиготы, родившиеся после 1942 года, толстеют намного быстрее. В результате к 55–60 годам их средний ИМТ приближается к 29. У гомозигот АА, родившихся до и после 1942 года, тоже наблюдается разная возрастная динамика ИМТ: у представителей поздних когорт к 55–60 годам средний ИМТ составляет около 29, а у старшего поколения — 28. Различия между когортами для генотипов АА и АТ достоверны, для ТТ — нет.

Таким образом, носители «неблагоприятных» генотипов АА и АТ, родившиеся после 1942 года, подвергаются большему риску набрать с возрастом избыточный вес по сравнению с представителями старшего поколения с такими же генотипами. У носителей «безопасного» генотипа ТТ этот риск остается одинаково низким независимо от даты рождения.

Выявление конкретных факторов среды, влияющих на фенотипическое проявление аллелей FTO, осталось за рамками исследования. Для этого пока недостаточно данных. Конечно, можно выдвинуть правдоподобные гипотезы. Например, логично предположить, что выявленная связь между эпохой, когда человек родился, и влиянием аллелей FTO на риск ожирения объясняется изменением традиций пищевого поведения. Может быть, люди, привычки которых сформировались до эпохи изобилия дешевой высококалорийной еды, не соблазнились этими лакомствами, даже если имели генетически обусловленный хороший аппетит. Ну а дети с таким же повышенным аппетитом, чей характер формировался уже в эпоху изобилия, быстро пристрастились к ним. Для проверки подобных предположений потребуется анализ множества аналогичных массивов данных по разным странам и регионам. К сожалению, таких данных пока нет.

Главный теоретический вывод данного исследования — о влиянии исторической эпохи на характер фенотипического проявления генов — является ожидаемым и даже, может быть, тривиальным (хотя прямых подтверждений у него до сих пор почти не было). При этом некоторые вытекающие из него следствия могут показаться неожиданными. Так, приходится признать, что выявляемые генетиками ассоциации между теми или иными генетическими вариантами и фенотипическими признаками (такими как склонность к различным заболеваниям, особенности темперамента или, к примеру, интеллект) вовсе не обязаны быть универсальными. Если в одних выборках ген А вроде бы достоверно влияет на признак Б, а в других такого влияния обнаружить не удается, это еще не значит, что с выборками что-то не так или методы не работают. Более того, ген, достоверно влияющий на признак в наши дни, вполне может перестать на него влиять через несколько десятилетий, а ген, не влияющий на признак сегодня, запросто может начать влиять на него завтра. Условия жизни людей быстро меняются, а с ними меняются и фенотипические проявления наших генов.

Источник: www.elementy.ru