ИСТОРИЯ МЕДИЦИНЫ

Тибетцы унаследовали от денисовских людей ген, спасающий от гипоксии

Ген EPAS1 — транскрипционный фактор, который включается при недостатке кислорода. Он регулирует давление в сосудах, развитие и работу сердечной мышцы. У тибетцев, как выяснилось, работают специфические аллели этого гена, которые, помимо всего, увеличивают количество гемоглобина в крови. Это — адаптация к высокогорным условиям с пониженным количеством кислорода. Такие специфические «тибетские» аллели чрезвычайно редки: из всей мировой базы данных по геномам разных народов они встретились только у двух представителей китайских народностей. Но самое интересное, что эти же «тибетские» аллели найдены в ископаемом образце денисовского человека. Значит, тибетцы сохранили наследие денисовских людей, доставшееся им от потомства от смешанных пар. Генетики обсуждают эту находку на страницах журналаNature.

Раскопки в Денисовой пещере велись десятилетиями, археологи за это время собрали обширную коллекцию орудий, артефактов древних обитателей или посетителей пещеры. Среди 80 тысяч палеонтологических и археологических находок имелись и знаменательные: паразубов, косточка от стопы и косточка фаланги мизинца древнейших людей. Зуб (один или оба) и стопа, вероятно, неандертальского происхождения, а вот мизинчик, как оказалось, принадлежал девочке непонятного роду-племени. За дело взялись генетики, до того потратившие не меньше десятилетия, чтобы изобрести и усовершенствовать методы расшифровки ископаемых геномов. Косточка от мизинчика, как показала расшифровка, принадлежала не сапиенсам и не неандертальцам, а особым денисовским людям. По особенностям геномов они оказались ближе к эректусам и к неандертальцам, чем к современным людям (см. Геном денисовского человека отсеквенирован с высокой точностью, «Элементы», 06.09.2012).

С генной подписи нового члена человеческого рода начался следующий этап исследований денисовских обитателей, который должен был утвердить их место среди остальных человеческих сородичей. Сравнивая частоту тех или иных аллелей, ученые определили, что денисовцы оставили заметное генетическое наследство южно-азиатским народам Меланезии, и что его след у жителей Европы, Африки, Индии, Пакистана и североамериканских индейцев существенно ниже (см. Нашествие денисовцев). По частоте специфичных нуклеотидных замен в Х- и Y-хромосомах сложилось представление, что денисовские кавалеры с успехом выбирали жен из племени сапиенсов, оставляя жизнеспособное потомство; обратное — денисовские женщины в паре с сапиентными мужьями — оказывалось не столь удачным вариантом.

И вот теперь в этой сюжетной линии появилось новое звено — адаптивная роль привнесенных денисовских генов. Различные чужеродные аллели (часто говорят просто «гены») добавляются в геном в результате скрещиваний. Так добавились в геном сапиенсов и гены денисовцев (и неандертальцев). Дальнейшая судьба новых вариантов может быть различна, она зависит от случайного дрейфа, от адаптивной пользы привнесенного аллеля и от его взаимодействия с новым генетическим окружением. Чаще всего генетики предполагают случайный дрейф, наложенный на миграционную активность популяций. Но бывают и случаи адаптивного закрепления. Так, среди приобретенных неандертальских аллелей нашлись такие, которые укрепили иммунную защиту человека, определили цвет кожи, структуру волос (см. Между сапиенсами и неандертальцами существовала частичная репродуктивная изоляция, «Элементы», 03.02.2014); эти гены были поддержаны отбором. Теперь в арсенале антропологов имеется еще один, безупречный по своей доказательности и наглядности случай очевидного адаптивного закрепления гена денисовцев в геноме современных людей. Он описан командой генетиков из 20 научных лабораторий пяти стран под руководством Расмуса Нильсена (Rasmus Nielsen) из Центра эволюционной геномики Калифорнийского университета в Беркли.

Речь идет о гене EPAS1. Это транскрипционный фактор, который включается, когда снижается уровень кислорода. Он регулирует давление в сосудах, развитие и работу сердечной мышцы. У тибетцев, как выяснилось, работают редкие аллели этого гена, которые, помимо всего, увеличивают количество гемоглобина в крови. Число эритроцитов остается при этом прежним. Носители «тибетских» вариантов имеют повышенный уровень гемоглобина, где бы они ни жили. Для «тибетских» аллелей выявлен ряд специфических нуклеотидных замен EPAS1. Ясно, что «тибетские» варианты выработались как приспособление к высокогорным условиям, где количество кислорода снижено по сравнению с низовьями на 40%. Ведь другой путь адаптации к гипоксии — увеличивать число самих эритроцитов — чреват осложнениями, так как при этом сильно возрастает риск тромбозов. Найдутся ли эти высокогорные аллели у других народов?

К тибетцам наиболее близки (и территориально, и исторически) китайцы. Поэтому ученые выделили участок ДНК с геном EPAS1 из 40 образцов тканей китайцев (хань) и сравнили с соответствующей выборкой 40 тибетцев. Разница между набором нуклеотидных замен китайцев и тибетцев оказалась огромной, нашелся и такой мотив, которого не было ни у одного (!) представителя китайцев из выборки. Это удивительный результат при такой внушительной выборке. Тогда ученые взяли данные по этому гену (точнее, по целому участку с этим геном, где собраны специфические нуклеотидные замены) из мировых баз по представителям разных рас (1000 Genomes Project иNCBI Sequence Read Archive). Тут улов был хоть и ненулевым, но ничтожным: из всех имеющихся последовательностей только в двух (представители северных и южных китайцев) обнаружился уникальный тибетский мотив. Ни у кого другого его не было. Хотя, нет — нашелся, и тут нужно бы поставить большой восклицательный знак. Геном с четкой тибетской росписью принадлежал не современному человеку, а знаменитому денисовцу, тому, от которого остался только мизинец. Таким образом, у современных тибетцев и древних денисовцев была общая адаптация к высокогорной гипоксии.

Ученые попытались понять, как так получилось, что денисовский вариант EPAS1 достался только тибетцам. Тут есть три возможности. Во-первых, это наследие общего предка денисовцев и сапиенсов, который у всех сапиенсов исчез по тем или иным причинам. Во-вторых, денисовцы скрещивались с общими предками китайцев и тибетцев, у китайцев после отделения от общего ствола этот ген практически исчез, оставив лишь реликтовый след. В-третьих, это случайный дрейф генов. Все эти возможности были смоделированы, были рассчитаны вероятности частот «тибетских» аллелей у различных современных народов, родственных и далеких тибетцам. Тут учитывались данные по денисовской примеси у других народностей и оценочное время их расхождения. Расчеты показали, что наибольшую вероятность имеет второй сценарий, согласно которому денисовцы скрещивались с предками хан и тибетцев и оставили смешанное потомство, в одной из ветвей которого в силу адаптивного преимущества остались аллели гена EPAS1 денисовцев. Напомню, что генетическое разнообразие денисовцев, как стало понятно не так давно, очень низкое. Вероятно, и полиморфизм гена EPAS1 был совсем невысок.

Генеалогическая схема, иллюстрирующая потоки генов от денисовцев (Denisovan) к народам Тибета (TIB), китайцам (HAN), европейцам (CEU), йоруба (YRI). Тибетский гаплотип оказался ближе к денисовскому, чем остальные, наиболее характерные для современного человека; также разница между тибетским и денисовским гаплотипами меньше, чем в среднем для остальных человеческих гаплотипов. Схема из статьи в Nature

Таким образом, мы теперь определенно знаем, что денисовцы, жившие в Алтайских горах, скрещивались с жителями южно-азиатских нагорий. Позже потомки этих народностей, несущие варианты денисовских высокогорных аллелей EPAS1, разделились на китайцев и тибетцев. Первые в основном утеряли эти аллели за ненадобностью, вторые, напротив, сохранили как ценнейшее наследство. Впрочем, возможно, что у китайцев небольшая примесь тибетских аллелей была привнесена в исторические времена: все же две народности не отделены друг от друга совершенно. Так что датировки скрещивания денисовцев с предками тибетцев очень приблизительные, и, вероятнее всего, будут существенно уточнены. Предстоит еще немалая работа для подтверждения именно интрогрессии, а не параллельного конвергентного появления специфических мотивов. Вероятностный подход для доказательств, как становится понятно из последних исследований (см. Электрические органы у разных групп рыб регулируются сходными генами, «Элементы», 01.07.2014), может оказаться не совсем надежным.

Нам же этот случай интересен не оценками времени расхождения двух народов, а иллюстрацией эволюционных судеб отдельных генов. Нам интересно и важно видеть, как эволюционная сила работает с генетическим материалом и насколько адекватно она им распоряжается.

Источник: R. Nielsen et al. Altitude adaptation in Tibetans caused by introgression of Denisovan-like DNA // Nature. 2014. Published online 02 July 2014. DOI:10.1038/nature13408.

По материалам сайта Элементы